小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
冬空凩（小野友树 配音）自幼就有着比一般人强烈的灵感力，常常会遭到幽灵的附身，人生因此一直都不是很顺利，甚至因此而背负上了巨额的债务。无奈之下，冬空凩只得到处寻找容身之处，就这样来到了名为摇曳庄的温泉旅馆之中。 虽然摇曳庄的所有住客都是女性，但冬空凩最终还是在这里找到了落脚之地。天真可爱的地缚灵汤之花幽奈（岛袋美由利 配音）、每天都沉浸在妄想之中的美少女偶像宫崎千纱希（铃木绘理 配音）、对妖怪感到深恶痛绝的灵能忍者高桥李依（高桥李依 配音）、酒吞童子的后裔荒霸吐吞子（加隈亚衣 配音），和冬空凩住在同一屋檐下的是这些奇奇怪怪的美少女们。
十七岁的桐山零（河西健吾 配音）是一名将棋棋士，悲惨的童年遭遇让他自幼便失去了家人，这么多年来一直背负着沉重的记忆独自生活，长此以往，零已经习惯了压抑自己的感情，在心房周围筑起了无法撼动的高墙。 某日，零邂逅了川本家的三姐妹——温柔体贴，擅长照顾他人的大姐川本明里（茅野爱衣 配音）、个性开朗乐观，非常不擅长料理家事的二姐川本日向（花泽香菜 配音）和还在上托儿所稚气未脱的小妹川本桃（久野美咲 配音）。三姐妹的出现让零再度感受到了家的温暖，找回了久违的快乐。与此同时，二海堂晴信（冈本信彦 配音）、三角龙雪（杉田智和 配音）和松本一砂（本村昂 配音）等强劲对手的出现，亦令零燃起了对将棋的热爱于斗志。
年轻的古生物学家达里厄斯·鲍曼在加利福尼亚州的荒野中发现了活恐龙。
