小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
回到哺乳动物大都会，深入探索有趣的居民生活故事。
1989年，日本。 乔纳森·乔斯达与DIO决战后的一百年，DIO复活了。同时，乔瑟夫的孙子，空条承太郎发现自己有幽波纹（替身）能力，DIO的复活影响了没有替身抵抗能力的母亲，陷入病危情况；为了拯救命在旦夕的母亲，承太郎与乔瑟夫出发前往DIO的所在地——埃及。
川村玲绪是个娇生惯养、性格固执的转学生，也从来不愿结交任何朋友，由此陷入了被孤立的境地。身为“班级协调者”的泽口麻衣决定寻找机会使玲绪与班上同学打成一片。可是玲绪并不是那么配合，反而总是躲避着麻衣。出于兴趣，麻衣不断用死缠烂打的方式来捉弄玲绪。于是，玲绪再也抑制不住自己的心情：“我喜欢你！”她就这样向麻衣告白了。这时，麻衣也不得不面对自己的心意。
