小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
很久很久以前，曾流传着这样一个传说：世界各地散落着七颗龙珠，只要集齐这些珠子，就可召唤出神龙，而神龙可以帮助你实现任何一个愿望。 住在深山中的小悟空本领高强，偶然的机会他随时尚少女布尔玛走出大山，四处寻找传说中的龙珠。期间碰上好色的鬼仙人与乌龙、一碰女人就面红耳赤的乐平、自大的小和尚克林，经历了各种各样的艰险和奇遇，也惹出一连串爆笑的故事。当然还有许多邪恶的家伙为了满足私欲寻找龙珠，与小悟空他们展开了连番激斗…… 根据鸟山明同名漫画改编。
女娲娘娘为了造福人间，创造出了能够帮助人类的神兽，哪知道邪恶而又贪婪的元始天魔利用了善良的神兽，将它们污染变为了残暴的魔兽，驱使它们祸害人间，企图就此成为统治世界的霸主。 问天（马小冀 配音）是南宫城城主的儿子，一次偶然之中，他得到了神兽天晶兽（王凯 配音），让问天没有想到的是，天晶兽竟然幻化成为了神兵，拥有着足以打败魔兽的强大力量。与此同时，问天的妹妹问雅（刘旭莹 配音）从母亲的血脉里遗传了净化之力，能够净化遭到黑暗力量侵蚀的神兽，在兄妹两人无间的配合之下，正义的势力逐渐的壮大起来。元始天魔眼看阴谋无法得逞，于是召唤出了更加强大的敌人玄天邪帝。
当世界仍在从上一季的全球灾难中恢复之际，已发生变化的马克因内疚而痛苦不堪。他在全力保护家园和挚爱之人时，与一股强大的新威胁正面交锋，这股威胁足以永远改变人类的命运。
