小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
立藤美学园，仅仅因为一个入侵者——“它们”，而化作了地狱的坩埚！“它们”袭击人，咬人，产生出新的“它们”席卷了整个学园。在化成恶魔的世界的学园内，小室孝和青梅竹马宫本丽、朋友井豪永，暂时去避难。但是，为了保护丽而被“它们”咬的永却变成了“它们”……剩下来的两人，与其他幸存者，同级同学高城沙耶、平野户田、剑道部主将毒岛冴子、校医鞠川静香汇合，下定决心逃出学园！他们有办法活下来吗！？
