小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事发生在炎帝、黄帝所在的蛮荒时代。正值群雄逐鹿中原之际，天下公认的领袖——神农帝去世，金、木、水、火、土各族群雄皆蠢蠢欲动。波涛暗涌的时代中，少年拓拔野横空出世，在机缘巧合下得到了神农帝临终传承，开始了一段惊心动魄的传奇历程。
千年前，神将飞蓬与魔尊重楼于新仙界中大战，神剑“照胆”跌落人间，飞蓬被贬下凡。千年后，蜀山锁妖塔震荡，获得魔剑的飞蓬转世——景天，与唐雪见、徐长卿及紫萱几人开始了一场为收集五灵珠封印锁妖塔的冒险。
自那之后已经过去了5年。Amazon几乎被驱除，世界趋于和平。但是被Amazon细胞感染的普通人Amazon化的现象在持续发生扩大，为此政府组成了新组织4C，秘密驱除Amazon化的人类。 其中，幼年时期被Amazon养大的少年·千翼变身假面骑士Amazon Neo与Amazon战斗。但在被生来的吃人冲动所驱使的他的面前出现的是，变身为乌鸦Amazon并作为生物兵器战斗的少女·优。对于这样的优，他第一次没有产生“想吃”的想，并被她吸引着。而优的真面目是被Amazon化的父亲杀死后，作为Sigma型而复活的Amazon。
