明嘉靖年间，朝廷被严党把持，内部朝政腐败，沿海倭寇横行，明朝危在旦夕。南京城内，南京总兵程肃之子程闻道天资聪慧、少年得志，本欲与青梅竹马的郡王府郡主李蓁蓁喜结良缘，然而，这一文一武两家的联姻，却引起了朝廷高官明德的恐惧。 于是，明德设计提拔程闻道的结拜弟兄高剑雄，并假传圣旨将程闻道一家灭门。心存愧疚的高剑雄放了程闻道一条生路，但两人从此结怨。重伤的闻道被少林僧人救回少林药局救治，一段关于“禅、武、医”的问道故事就此展开。
露芜衣是神秘组织无相月最小的九尾狐，性格活泼，狡黠。在寻找大妖小唯的任务中，她潜入了洛安韦府，然而她发现自称为小唯而来的不止她，还有以妖身画皮为法师，身负血海深仇的武拾光，与她同来的姐姐，面似春水心有足谋，同为九尾狐的雾妄言，以及看似天真，却身份存疑的侍鳞宗法师寄灵 。 在找寻真相的过程中，众人既有试探也有合作。他们都是为了小唯身上的龙神之力而来，但他们背后的目的却各不相同，有人想要守护，有人为了杀戮。 在一次次对于龙神之力的争夺中，他们成为了朋友，恋人，但也发现了彼此之间横亘着无法消弭的阻碍。为了消灭造成这阻碍的源头——万妖之首九婴，守护人间的和平，四人不得不在爱情、友情甚至是生命面前做出艰难的抉择和割舍，一次次努力地改变命运的流向。 画皮之下，是人性的善恶交锋，是命运的无常捉弄，更是对真爱与救赎的永恒追问。
郭靖（梁家仁 饰）和黄蓉（欧阳佩珊 饰）遇见了年幼便失去了双亲的杨过（刘德华 饰），可怜他孤苦伶仃的身世，侠肝义胆的夫妇两人收留了杨过，将他带回桃花岛，苦心调教。随着时间的推移，杨过渐渐长大，然而此人个性十分顽劣，又倔强不听劝导，但却有着极高的武学天赋，于是，郭靖将他送往了重阳宫，希望他能够在那里接受教化。 然而，杨过却依然我行我素，肆意妄为。一次偶然中，杨过闯入了教规明令禁止进入的后山，在那里遇见了孙婆婆，又被恍如天人的小龙女（陈玉莲 饰）收为徒弟，传授给他了古墓派绝学。渐渐的，杨过和小龙女之间产生了真挚的情谊，然而，这段感情却必定要遭受非议和风雨。
