西宁少年陈长生身患奇症活不过二十岁，为寻改命之法，前往神都参加大朝试，却因与真凤徐有容的一纸婚约，遭受打压，被流放进废弃的国教学院。陈长生凭借三千道藏，开启修行逆袭之旅，青藤宴废天海牙儿，未央宫胜神国七律，更是与伙伴唐三十六、落落、轩辕破奋战大朝试，夺得首榜首名，却得知改命之法难如登天。陷入迷茫的陈长生，在天书陵见证一代传奇荀梅陨落，激励他继续前行，在周园与魔族的战斗中，遇见乔装而来的徐有容，二人一路生死相依，联手挫败魔族阴谋，彼此相爱，却因周园崩塌分离。
举办开国祭并与各国缔结邦交的魔国联邦，开始朝着实现人类与魔物能够共同生活的世界「人魔共荣圈」迈进。跨越种族之间的隔阂，携手走向繁荣的魔国联邦。然而，在这背后，也有人将魔王利姆路的崛起视为危险。其中包括西尔特罗斯王国五大老之首的前「勇者」格兰贝尔・罗素，以及他的孙女玛玛莉安贝尔・罗素。高举以支配来守护人类主张的格兰贝尔与玛莉安贝尔策动谋略，并与利姆路正面冲突。另一方面，在黄金乡艾尔多拉德，魔王雷昂也为了某个目的开始行动。 身为人类守护者的勇者，与支配世界的魔王。在各种盘算交错之中，一名「勇者」正准备苏醒—— 怀抱着无法退让的意念，利姆路的下一场战斗即将展开。
正就读中学的少年迈尔斯（沙梅克·摩尔 Shameik Moore 配音）意外被一只遭受放射性污染的蜘蛛咬伤，随后身体发生奇特的变化。偶然机缘，他目睹了蜘蛛侠（克里斯·派恩 Chris Pine 配音）和犯罪头目金并（列维·施瑞博尔 Liev Schreiber 配音）的战斗。为了阻止金并利用时空对撞机扰乱宇宙，蜘蛛侠最终壮烈牺牲。可未过多久，来自平行宇宙的颓废的彼德·帕克（杰克·约翰逊 Jake M. Johnson 配音）出现在迈尔斯面前。为了阻止金并的阴谋，并帮助这个帕克返回自己的宇宙，他们闯入金并的老巢。在这一过程中，二人遭到章鱼博士和徘徊者的狙击。与此同时，来自其他宇宙的女蜘蛛侠、暗影蜘蛛侠、蜘猪侠、二次元蜘蛛妹相继出现。 他们合力与恶势力展开斗争……
