该剧讲述25年前被困在红房间里的库珀被超自然力量释放回人间，当年双峰镇的居民早已衰老，而诡异的谋杀案件又出现了的故事。
彼时，上海滩由马永贞（何家劲 饰）和白癞痢（陈鸿烈 饰）平分天下，段冷翠（李婉华 饰）在暗中帮助马永贞颇多，虽然她的真实身份是军阀之女，但面对意气风发的马永贞，段冷翠还是动了芳心。 马永贞一直醉心于京剧名伶柳菊池（俞小凡 饰），然而柳菊池却碍于马永贞帮派头目的身份而不愿于其交往。在经历了诸多的风波之后，柳菊池终于放下了对于身份的偏见，正视内心里的感情，和马永贞走到了一起。白癞痢的女儿白小蝶（范冰冰 饰），其真实身份竟然是马永贞失散多年的妹妹，和家人团聚之后，马永贞一行人决定除掉白癞痢，却不知这一决定改变了他们的一生。
佛山赞先生名伶李文茂（黄日华）刺杀两广总督事败逃亡， 遇上梁赞（关海山）徒弟陈华顺(吕良伟)，得以脱险。顺却受牵连，为密探首领巴颜喇嘛(刘丹)拘捕，颜用欲擒先纵计把他释放，图谋追捕茂。 太平天国领袖洪秀全发起义密牒，马五利用顺助其追查密牒，茂误会顺是清廷密探而生冲突。顺为表清白，追回密牒交与茂，二人冰释前嫌，更依照密牒指示，筹备起义。起义之日，旗人被赶尽杀绝。满族少女帖燕秋忙中逃往《赞生堂》，知道其父为义军所杀，对茂痛恨不已。顺安慰秋，朝夕相伴。茂率军攻打广州却被击溃，遂负伤逃返《赞生堂》，经顺调解，茂与秋言归于好。 颜将顺等拘捕；茂从莫阿南(杨盼盼)处得悉一切，唯自动投降以救顺等。顺苦练武杀颜报仇。秋却厌倦尘世，遁迹空门，惟宁静的寺院外，又传来阵阵起义之声。
