故事设定在1986年，即《招魂3》的五年后。沃伦夫妇因艾德在第三部中经历恶灵事件而突发心脏病，已正式退休，不再从事驱魔工作。他们仍会到大学巡回演讲，但连这类机会也在逐渐减少。一些事件最终还是让他们重返战场。\n 这次的核心案件，是沃伦夫妇生涯中最著名的一起事件之一：斯莫尔家族闹鬼案。据“新英格兰通灵研究协会”（由艾德与洛琳的现实中的女儿朱迪和女婿托尼·斯佩拉负责运营）称，1970年代，珍妮特与杰克·斯莫尔搬入宾夕法尼亚州西皮特斯顿查斯街上的一套复式住宅。随后数年，包括他们的女儿与杰克的父母在内的家人纷纷声称经历了超自然现象，从怪味、怪声到鬼魂骚扰等。
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街市无赖韦小宝（汪禹 饰）阴差阳错进了宫，意外还和康熙皇帝（刘家辉 饰）打成一片，成了死党。随后，他更成了康熙的忠臣，帮康熙出谋划策，除掉了心腹大患鳌拜，一时官至极品，曾经的街市无赖终于出人头地。小宝也并非事事顺利，因其曾受天地会舵主陈近南所救，拜了陈近南为师傅，所以他在宫内的一大任务就是帮助天地会取得太后那里的四十二章经。由于四十二章经关系重大，除了天地会、神龙教，甚至康熙都想查出其下落，小宝就在各方势力下鬼马周旋，最后更凭借其聪明才智成功脱身。
实习医生陈筱澜与音乐系学生穆阳一见倾心，成为一对甜蜜恋人。然而好景不长，陈筱澜突患癌症。不忍离别之苦的陈筱澜选择躲起来独自面对，但穆阳不放弃一直苦苦寻找，最后终于找到她，陪她度过了人生的最后一段时光。
素素被翠山追杀，逃至破庙诞下孩儿，翠山不忍杀素素，夫妇带同孩儿远走天涯。素素带翠山往见父白眉鹰王，鹰王误会翠山及龙门镖局灭门凶手，翠山捉拿。素素求情，鹰王释放翠山。二人带孩儿访谢逊，谢逊为孩儿命名无忌，认作义子。谢逊突失常性，误会翠山谋夺宝刀，欲杀翠山，素素为救夫以暗器将谢一目射瞎，谢受创回复清醒。翠山遇见师妹施金凤，得知张三丰为维护自己约斗九大派。夫妇决定回武当相助。途中无忌被玄冥神掌重伤，为施金凤所救。九大派以少林空闻大师为首赴武当迫翠山说出谢逊下落，并偿还龙门镖局血债。翠山重义，不肯说出谢逊不落，并否认杀害龙门镖局众人，各派不信。素素不忍翠山蒙冤，说出真相自首。翠山为维护素素，自刎身亡，素素亦自杀殉夫。无忌赶至，见父母双亡，悲恸不已。
