故事设定在1986年,即《招魂3》的五年后。沃伦夫妇因艾德在第三部中经历恶灵事件而突发心脏病,已正式退休,不再从事驱魔工作。他们仍会到大学巡回演讲,但连这类机会也在逐渐减少。一些事件最终还是让他们重返战场。这次的核心案件,是沃伦夫妇生涯中最著名的一起事件之一:斯莫尔家族闹鬼案。据“新英格兰通灵研究协会”(由艾德与洛琳的现实中的女儿朱迪和女婿托尼·斯佩拉负责运营)称,1970年代,珍妮特与杰克·斯莫尔搬入宾夕法尼亚州西皮特斯顿查斯街上的一套复式住宅。随后数年,包括他们的女儿与杰克的父母在内的家人纷纷声称经历了超自然现象,从怪味、怪声到鬼魂骚扰等。
本片讲述了主人公格苏为了世间正义,一心想要找到猴王斗战胜佛的下落,以推翻混世顽猴六耳猕猴的残暴统治。在寻人的过程中,他逐渐发现斗战胜佛的失踪,与暗菩提想要突破封印,重新掌控三界的阴谋有关,而六耳猕猴也只是被暗菩提利用的一颗棋子。最终在神女女魃的感染和帮助下,格苏突破自我,阻止了封印之门的开启,成为真正的英雄。