在第一季发生的事件之后，经过五年的和平生活，Joel（佩德罗·帕斯卡 Pedro Pascal 饰）和Ellie（贝拉·拉姆齐 Bella Ramsey 饰）共同的过去再次找上门来，导致两人陷入相互冲突，把他们卷进了一个更加危险和不可预测的世界。
段天涯（李亚鹏 饰），归海一刀（霍建华 饰），上官海棠（叶璇 饰），成是非（郭晋安 饰）是护龙山庄的四大密探，各自有着江湖众人无法匹及的绝技，效命于神侯朱无视（刘松仁 饰）。此时因正德皇帝(邓超 饰)痴傻，政局混乱，东厂趁乱把持朝政，迫害忠良。权倾朝野的东厂太监总管曹正淳(李建义 饰)更是仗势欺人，处处与护龙山庄为敌。正在四人深陷于儿女情长和身世经历之时，当前形势急剧恶化，一件又一件命案直指护龙山庄，无形的阴谋笼罩着护龙山庄，神侯更是因为被奸人诬陷锒铛入狱。而神侯此时趁机设局假死，在四大密探联手合作下将曹正淳一伙连根除去。原本以为阴谋就此结束的四人此时却发现，原来皇帝的痴傻实为伪装，而身边最大的阴谋家正是养育他们长大，却窥探皇位二十多年的神侯！
本剧改编自豆瓣阅读连载小说《树下有片红房子》，作者小格。 小镇姑娘陈欢尔随父母举家搬迁至大城市，她和新认识的两个伙伴景栖迟和宋丛，从高中，到大学，再到毕业，一起走过人生所有重要的节点。期间有读书、郊游、运动会、图书漂流这样平淡琐碎的日子，也有暗恋的酸涩、理想夭折的不甘、面对家庭变故的措手不及、第一次面对亲人离世的迷茫和伤痛……这三个少年人彼此扶持着走过成长的阵痛，从懵懂的少年人成长为融入这个社会的成年人。最后他们成长为一个和高中时代所幻想的完全不同但也足够好的自己。当然最重要的是，他们始终陪伴在彼此身边，从未走散。
洪七公（魏骏杰 饰）原是含着金汤匙出生的富家子弟，然而不满丰衣足食之生活，喜欢四海结交好友，更同丐帮众人交往甚密。丐帮表面平和，内里却分为“净衣”和“污衣”两派，两派之间斗争日益激烈，洪七因爱上了净衣派长老的女儿程雪芯（黄晓燕 饰）而被卷入了斗争之中。 段智兴（郑伊健 饰）从小和母亲相依为命，长大后，受母亲所托，他千里迢迢来到云南，只为了寻找生父段王爷。然而，段王爷的弟弟策划了一个阴谋，使得段智兴的母亲最终为救段王爷而命丧黄泉，段智兴因此记恨父亲。洪七公和段智兴是结识多年的好友，彼此之间结下了坚实的友谊，之后却因为《武穆遗书》和奸人挑拨而产生误会，反目成仇。
医生肖砚怀着失去未婚夫林志远的伤痛来到桐山医院急诊科，与医生白术在新成立的EICU（急诊重症监护室）用精湛医术救治一个又一个危急的患者，在日以继夜的医疗工作中，二人打开心结发现了彼此的相同点和闪光点，并最后放下了心中的执念与成见。急诊科的医生们被病人身上发生的一幕幕人生故事、情感故事触动，一起经历着生命的考验、人性的拷问。众人克服分歧、排除万难拼尽全部的力量守住生命保卫战的最后一道门。
