电影《七十二家房客》轰动一时，著名粤剧演员文觉非在电影里扮演的大反派“太子炳”深入民心，其余的经典角色如“三六九”等也脍炙人口，里面的一些台词更成为广东地区的流行俗语。而周星驰也在他的作品《功夫》里对《七十二家房客》的主场景和主要角色进行了艺术加工，向这部经典影片致敬。 新改编的《七十二家房客》主要讲述解放前40年代里广州西关一栋三层楼的大杂院里，“包租公”太子炳、“包租婆”八姑和七十多家房客交织所发生的许多妙趣横生、让人忍俊不禁又发人深省的故事。
神捕世家传人毛不遇（任豪 饰）与隐瞒了盗门魁首身份的卖花姑娘楚云裳（宋伊人 饰）相爱。毛不遇为了打破祖训迎娶卖花姑娘云裳，立下军令状擒获盗门魁首晋升六扇门捕头，而面对传承家族使命的责任，云裳只好在盗门魁首和卖花姑娘之间不断转换身份，一场猫鼠之战悄然展开。
故事发生在民国初期，廖思成（刘小锋 饰）和方天翼（张若昀 饰）是富商顾汉森收养的义子，两人和顾汉森的亲生女儿顾婷（吴婷 饰）一同长大，彼此之间情谊十分深厚。从黄埔军校毕业之后，廖思成前往日本深造，在此期间，他邂逅了美丽的日本女子大岛由美（章雯淇 饰），两人相知相恋，无奈九一八事变爆发，廖思成告别了爱人，回到了祖国。 那一边，勇敢聪慧的方天翼深受戴笠（吴秀波 饰）的喜爱和信赖，戴笠赋予了他“黑狐”的代号，隐藏在此假面之下，方天翼在顾婷和同僚俞梅（李曼 饰）的帮助下，同日本人和汉奸斗智斗勇，可实际上，俞梅和廖思成一样，是隶属于中国共产党的地下党员。
天才检察官黄始木（曹承佑 饰）因为儿时脑部手术导致情感缺失，但却拥有超乎寻常的观察和推理能力。某天，他被卷入一起连环杀人案，但由于无法理解凶手的动机而陷入困境。此时，热血女警韩汝珍（裴斗娜 饰）加入案件调查，她坚信每一个细微的线索都隐藏着关键的秘密。两人在合作中，共同追查案件的真相，发现这起连环杀人案背后隐藏着更大的阴谋。随着案件的深入，他们发现凶手选择的目标都与一个神秘组织有关。 在追查过程中，黄始木与韩汝珍逐渐产生了微妙的情感变化，与此同时他们还将面临最为严苛的考验……
