有一天，Jean-Louis发现他的心脏已经停止了。他没有死，可以走路和说话，但他的心脏不再跳动。在妻子和一个朋友的帮助下，他试图了解这个谜团的起源。
一伙天才盗匪劫走数亿资产，却凭借超强反侦察能力全身而退，戏耍警方“天眼”系统。一筹莫展之际，澳门司警局请回了隐退多年的跟踪专家黄德忠（成龙 饰），他培养年轻司警何秋果（张子枫 饰）等人，重组“神秘跟踪队”，最终锁定了盗匪团的幕后狼王傅隆生（梁家辉 饰）。当警方布下天罗地网之时，盗匪团也设下局中局，斗智斗勇斗心眼，一场高端猫鼠局拉开帷幕......
故事设定在1986年，即《招魂3》的五年后。沃伦夫妇因艾德在第三部中经历恶灵事件而突发心脏病，已正式退休，不再从事驱魔工作。他们仍会到大学巡回演讲，但连这类机会也在逐渐减少。一些事件最终还是让他们重返战场。这次的核心案件，是沃伦夫妇生涯中最著名的一起事件之一：斯莫尔家族闹鬼案。据“新英格兰通灵研究协会”（由艾德与洛琳的现实中的女儿朱迪和女婿托尼·斯佩拉负责运营）称，1970年代，珍妮特与杰克·斯莫尔搬入宾夕法尼亚州西皮特斯顿查斯街上的一套复式住宅。随后数年，包括他们的女儿与杰克的父母在内的家人纷纷声称经历了超自然现象，从怪味、怪声到鬼魂骚扰等。
陷入人生低谷的小说家路空文（董子健 饰）被巨大的诱惑牵引，导致他自己和书中的角色都陷入了不可逆转的危机。最终小说家找回了信念，与书中人一起拯救了双世界危机。
大婚之夜，太子独自喝醉，留下姚芊芊盛装独坐到天亮。太子本宣兰心侍寝，却传来画室失火的消息，太子走后，兰心因为担心张清远也尾随而去，却被张清远告知火是他放的，两人终于决定私奔。梅儿故意告知兰心私奔的错误时间，致使兰心在雪中冻了一夜，被太子发现救回。 姚芊芊跟郑贵妃抱怨遭冷落，正逢三皇子前来，两人暗通款曲并有了身孕。为了掩饰，她不得不通过郑贵妃向王恭妃施压，使得太子终于与她圆房，并择定时间宣布自己有孕。 金碧瑶因被姚芊芊掌掴而与兰心、梅儿交好，并告知从姚芊芊处偷取了可助怀孕的药，梅儿因为想争宠而不顾兰心劝告将药粉放入酒中并让太子喝下，太子却突然倒下，兰心赶到并宣太医医治，原来，药粉是一种媚药，若与酒一起服用便可致人于死地。王恭妃勃然大怒，下令搜府，却从兰心处搜出药粉。原来，一切都是姚芊芊与金碧瑶的诡计。而金碧瑶也因为太子中毒认清了姚芊芊的真面目。 郑贵妃拷打兰心，逼她签写败坏太子声誉的供词，兰心誓死不从。关键时刻，太子及时赶到并带走兰心，却在路上晕倒，兰心感动不已。 姚芊芊收买了丫鬟向张清远报信，让他以为兰心被太子害死，并用调虎离山计调离了兰心。兰心在路上感觉不对，匆匆往回赶，正好看见张清远持刀向太子刺去。兰心以身相代，并控制不住问张清远为何不守信约，张清远却因为刺中兰心而心神恍惚。太子终于知道了兰心眼中的忧郁从何而来，又为何独自在雪中待了一夜。 兰心幸好没有被刺中要害，活了下来。太子正想审讯张清远，却已发现张清远吊死在横梁上，并留下了给兰心的生死诀别书。
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